1. Введение

Человеческий организм стареет гетерохронно [5]. Одни ткани и системы долго сохраняют свои функциональные свойства, другие начинают «ломаться» уже в сравнительно молодом возрасте. Сердечно-сосудистая система — одна из тех, чьё состояние напрямую определяет продолжительность жизни. По данным ВОЗ, болезни сердца и сосудов прочно удерживают первое место среди всех причин смерти в мире, и львиная доля этих смертей приходится возрастых  людей. Риск инфаркта, инсульта и гипертонии с годами растёт многократно, и в основе этого роста лежат те изменения, которые десятилетиями накапливаются в стенке кровеносных сосудов.

Многие врачи и даже некоторые исследователи склонны рассматривать возрастные изменения сосудов как нечто неизбежное, пассивное, похожее на износ механизма. Но это не совсем так. Старение сосудистой стенки — это активный, программируемый процесс, в котором участвуют окислительный стресс, воспаление, клеточное старение и ферментативная деструкция внеклеточного матрикса. Другое дело, что запускается этот процесс под влиянием тех же факторов, которые действуют на все остальные ткани [17].

Артериальная стенка характеризуется сложной трёхслойной организацией [1]. Внутренняя (интима) контактирует с кровью и через эндотелий регулирует проницаемость, тонус и свёртываемость. Средняя (медия) — это каркас, придающий сосуду и эластичность, и прочность. Наружная (адвентиция) содержит сосуды сосудов и нервы.

В молодости все эти компоненты работают слаженно. Но с годами баланс между синтезом и распадом внеклеточного матрикса нарушается. Эластические волокна, которые позволяют аорте растягиваться в систолу, постепенно разрушаются [10]. На их месте накапливается коллаген — более жёсткий белок. Клетки теряют свою специфическую функцию, а часть из них вообще гибнет. В итоге сосуд становится ригидным, похожим на старую резиновую трубку, которая уже не может ни хорошо растянуться, ни нормально сжаться.

В работе (показаны общие закономерности изменения гистологического строения стенки артерий в зависимости от возраста, рассмотрено, как именно меняется гистологическое строение артерий на разных этапах жизни человека — от рождения до глубокой старости. При этом основное внимание уделим не атеросклерозу (хотя он часто сопутствует), а собственно возрастным, инволютивным изменениям [14]. Такой подход позволяет отделить неизбежное от патологического и лучше понять, почему у пожилого человека повышается давление и растёт риск сосудистых катастроф.

2. Основная часть
   • Нормальная гистологическая структура артериальной стенки

Прежде чем говорить об изменениях, необходимо чётко представить себе норму. Без этого трудно понять, что именно и когда отклоняется от исходного состояния. Стенка любой артерии, независимо от её размера и функции, имеет три оболочки [1]. Но соотношение структурных компонентов в этих оболочках, особенно в медии, сильно варьирует в зависимости от типа сосуда.

Строение внутренней оболочки, интимы. Её поверхность, контактирующая с просветом сосуда, выстлана эндотелием. Эндотелиальные клетки лежат на базальной мембране и плотно прилежат друг к другу. У молодого человека они имеют полигональную форму, их ядра уплощены. Под эндотелием находится подэндотелиальный слой — тонкая прослойка рыхлой соединительной ткани. В ней можно встретить отдельные фибробласты, редкие гладкомышечные клетки, тонкие коллагеновые и эластические волокна. Глубже располагается внутренняя эластическая мембрана — на светооптическом уровне она выглядит как блестящая, волнистая линия, пронизанная многочисленными отверстиями [6].

Средняя толстая оболочка, медия, — это самая мощная часть сосудистой стенки. Именно её строение служит основным критерием для деления артерий на типы [1]. В медии артерий эластического типа (аорта, лёгочный ствол, общие сонные) преобладают окончатые эластические мембраны. В аорте молодого человека их насчитывается примерно 45–50. Эти мембраны расположены концентрически, одна внутри другой, наподобие матрёшек. Между мембранами залегают отдельные гладкомышечные клетки, немного тонких коллагеновых и эластических волокон. Такое обилие эластики не случайно: аорта должна при систоле растягиваться, запасая энергию, а в диастолу — сжиматься, отдавая эту энергию и поддерживая кровоток.

В артериях мышечного типа (коронарные, почечные, брыжеечные, бедренные, артерии среднего и малого калибра) в медии доминируют гладкомышечные клетки. Они расположены циркулярными пучками или по пологой спирали, образуя 10–20 слоёв (в крупных мышечных артериях). Пространство между клетками заполняет аморфное вещество, в котором содержится небольшое количество коллагеновых и эластических волокон. Зато, характерной чертой строения является наличие хорошо выраженных эластических мембран: внутренней и наружной. Мышечные артерии не столько демпфируют пульсовую волну, сколько регулируют распределение крови, сужаясь или расширяясь под влиянием нервных импульсов и гуморальных факторов.

Артерии смешанного типа (подключичные, подвздошные) занимают промежуточное положение: в их медии примерно равное количество эластических мембран и гладкомышечных клеток.

Наружная оболочка, адвентиция, построена из рыхлой волокнистой соединительной ткани [6]. В ней проходят vasa vasorum — сосуды сосудов, питающие наружные слои медии. Здесь же находятся симпатические нервные волокна, регулирующие тонус.

Главное, что нужно запомнить: в более молодом возрасте все эти структуры находятся в оптимальном соотношении. Эластина достаточно, коллагена не слишком много, гладкомышечные клетки хорошо сохраняют сократительный фенотип. Но с годами это равновесие нарушается.

2.2. Формирование сосудистой стенки в детском и юношеском возрасте (0–25 лет)

У новорождённого ребёнка (в первые дни после рождения?) артерии уже функционируют, но их гистологическая картина заметно отличается от взрослой [5]. Стенка тоньше, слои выражены слабее, клетки и волокна ещё не достигли окончательной степени дифференцировки.

Если взять аорту новорождённого и посмотреть на неё под микроскопом, можно увидеть следующее. Эндотелий уже выстилает внутреннюю поверхность, но его клетки более округлые, чем в более старшем возрасте. Подэндотелиальный слой очень тонкий, практически не выражен. Внутренняя эластическая мембрана уже сформирована, но она тоньше, и её извитость не так заметна. В медии эластические мембраны тоже тонкие, и количество их меньше — примерно 30–35 вместо 45–50 [18]. Гладкомышечные клетки имеют не вытянутую веретенообразную форму, а скорее округлую или овоидную, потому что сократительный аппарат у них развит ещё слабо. Адвентиция тонкая, сосуды сосудов только начинают развиваться.

В первые месяцы жизни всё это (строение) быстро меняется. Сосуды растут, стенка утолщается. Особенно интенсивные перестройки идут на первом году. Именно в этот период, когда ребёнок начинает вставать и ходить, в венах нижних конечностей появляются продольные мышечные пучки, которых при рождении не было. В артериях в это же время активно формируются эластические мембраны, увеличивается количество эластических волокон.

К 3–5 годам внутренняя эластическая мембрана приобретает характерную волнистую форму. Количество эластических мембран в аорте увеличивается до 40–45. Гладкомышечные клетки становятся вытянутыми, в их цитоплазме появляется всё больше миофиламентов.

Примерно к 10–12 годам гистологическая структура артерий в основном соответствует взрослой. Однако это ещё (неокончательное формирование структуры) не конец. Процессы роста и дифференцировки полностью завершаются только к 25–30 годам [6]. Именно в этом возрасте сосудистая стенка достигает своего максимального развития. Толщина интимы минимальна, эластические мембраны целы и непрерывны, гладкомышечные клетки находятся в сократительном фенотипе, а коллаген представлен в количествах, достаточных для прочности, но не избыточным для жёсткости.

Правда, уже в детском и юношеском возрасте в интиме аорты иногда можно увидеть единичные липидные пятна — скопления пенистых клеток. Но это уже начало атеросклеротического процесса, а не чисто возрастной инволюции. Для возрастных изменений период до 25–30 лет — это время стабильности, когда деструктивных процессов практически нет.

2.3. Латентная фаза старения (30–50 лет)

После завершения формирования сосудистой стенки наступает довольно длительный период, который можно назвать латентной фазой старения. На глаз, при обычном гистологическом исследовании, никаких серьёзных изменений в артериях 30–40-летнего человека обычно не видно. Но если использовать морфометрию и электронную микроскопию, первые признаки ремоделирования уже можно обнаружить.

Самое раннее и самое постоянное изменение — это утолщение внутренней оболочки. Если в 25 лет интима аорты занимает 5–7% от общей толщины стенки, то к 50 годам этот показатель вырастает до 10–15% [18]. За счёт чего происходит утолщение? Часть гладкомышечных клеток из медии начинает мигрировать в интиму, проходя через отверстия внутренней эластической мембраны. Попав туда, они меняют свой фенотип: перестают быть сократительными и превращаются в синтетические. Теперь их основная задача — не сокращение, а производство внеклеточного матрикса. Они начинают активно синтезировать коллаген, эластин и, что особенно важно, протеогликаны. Последние обладают способностью связывать липопротеины низкой плотности, поэтому в утолщённой интиме постепенно создаются условия для задержки липидов.

В молодом возрасте этот процесс носит адаптивный характер. Сосуд как бы «укрепляет» свою внутреннюю оболочку, реагируя на механические нагрузки. Но со временем адаптивный механизм начинает работать во вред.

Внутренняя эластическая мембрана в возрасте 30–50 лет пока ещё сохраняет свою целостность. При световой микроскопии она выглядит нормальной — тонкой, непрерывной, равномерно окрашенной. Однако при электронно-микроскопическом изучении можно заметить отдельные участки истончения и незначительного расщепления. Это самые ранние признаки деградации эластина.

В медии в этом возрасте явных изменений обычно не находят. Эластические мембраны выглядят интактными. Гладкомышечные клетки сохраняют сократительный фенотип. Коллагеновых волокон между мембранами примерно столько же, сколько и было.

В артериях мышечного типа картина в этом возрасте практически не отличается от молодой. Интима тонкая, внутренняя эластическая мембрана чёткая, медия плотная. Иногда в области бифуркаций можно видеть локальное утолщение интимы, но это, скорее, гемодинамический ответ, а не возрастное изменение.

Таким образом, период 30–50 лет — это время, когда изменения уже начались, но они ещё минимальны, компенсированы и никак не проявляются ни на функциональном, ни на клиническом уровне [20].

Именно в этом возрастном интервале происходят наиболее драматичные гистологические изменения. То, что в 40 лет только начиналось, в 60–70 становится очевидным. И если до 50 лет сосуд ещё можно считать практически здоровым, то после 50 процессы деградации начинают явно преобладать над процессами восстановления.

2.4. Прогрессирующее ремоделирование (50–70 лет)

К 60–70 годам интима аорты утолщается в 2–3 раза по сравнению с 30-летним возрастом [18]. На некоторых участках её толщина приближается к толщине медии, а иногда и превышает её. Что мы видим в этой утолщённой интиме под микроскопом?

Во-первых, там много гладкомышечных клеток. Но это не обычные сократительные клетки, а их синтетический вариант. Они округлые или полигональные, с хорошо развитым гранулярным эндоплазматическим ретикулумом и аппаратом Гольджи. Между ними и вокруг них — обилие коллагеновых волокон. В некоторых местах коллаген расположен рыхло, в других — плотными пучками.

Во-вторых, в интиме откладывается много протеогликанов, в первую очередь версикана [7]. Версикан — это крупный протеогликан, который связывает много воды и создаёт студенистую среду. Он же является «ловушкой» для липопротеинов низкой плотности. Поэтому в утолщённой интиме пожилых людей нередко можно увидеть липидные включения — ещё не бляшку, но уже предпосылку для неё.

Эндотелий в этом возрасте истончается. Эндотелиальные клетки становятся более плоскими, теряют микроворсинки, количество рецепторов на их поверхности уменьшается. Многие из них вступают в состояние сенесценции — перестают делиться, но продолжают жить и выделять провоспалительные цитокины. Такой сенесцентный эндотелий хуже вырабатывает оксид азота и, наоборот, активнее производит молекулы адгезии, способствующие прикреплению лейкоцитов.

Внутренняя эластическая мембрана претерпевает характерные изменения. В норме это непрерывная пластинка. В пожилом возрасте на ней появляются разрывы, расщепления, участки истончения и, напротив, утолщения. При окраске на эластику она выглядит фрагментированной, с неровными краями. Через эти дефекты гладкомышечные клетки из медии активно мигрируют в интиму.

В медии происходят самые значимые изменения — именно они определяют функциональное состояние сосуда.

Возьмём аорту. Количество окончатых эластических мембран заметно уменьшается. Если у 30-летнего человека их 45–50, то у 60–70-летнего — 30–35, а иногда и меньше. Но главное — не только количество, но и качество. Сохранившиеся мембраны становятся тоньше, их края неровные, появляются участки разволокнения. При электронной микроскопии видно, что эластические волокна теряют свою упорядоченную структуру, в них появляются трещины, изъяны.

Между мембранами возникают зоны полного отсутствия эластина — так называемые очаги эластолиза. В этих участках весь груз ложится на коллаген. А коллагена становится всё больше. Коллагеновые волокна накапливаются в межмембранных пространствах, идут хаотично, переплетаются друг с другом. Но дело не только в количестве. С возрастом в коллагене нарастает количество ковалентных поперечных сшивок. Они образуются в результате реакций неферментативного гликирования, когда к молекулам коллагена присоединяются сахара. Образуются так называемые конечные продукты гликирования (AGE). Чем старше человек, тем больше AGE накапливается в коллагене. А чем больше сшивок, тем коллаген жёстче и устойчивее к ферментативному распаду.

Гладкомышечные клетки в медии пожилого человека становятся редкостью. Часть из них гибнет — через апоптоз или некроз. Другая часть меняет фенотип. Вместо того чтобы быть сократительными, они превращаются в синтетические и даже в остеогенные. В цитоплазме таких клеток уменьшается количество миофиламентов и увеличивается количество гранулярного эндоплазматического ретикулума. Они начинают вырабатывать не только коллаген, но и щелочную фосфатазу, Runx2, BMP-2 — то есть белки, характерные для костной ткани.

Именно с остеогенной трансформацией гладкомышечных клеток связана кальцификация медии, которую называют артериосклерозом Мёнкеберга. На гистологических срезах, окрашенных гематоксилином-эозином, кальцинаты выглядят как базофильные (тёмно-синие) зернистые массы, лежащие по ходу эластических волокон. При специальных окрасках (по фон Косса) они становятся чёрными. Кальцификация начинается в 50–60 лет и с каждым десятилетием охватывает всё больше людей. После 70 лет кальцинаты в аорте обнаруживаются более чем у половины, а после 80 — практически у всех [18].

Важно подчеркнуть: кальцификация медии — это не то же самое, что кальцификация атеросклеротической бляшки. В первом случае кальций откладывается в средней оболочке, вдоль эластических волокон. Во втором — в интиме, в толще бляшки. Это разные процессы, хотя они часто сосуществуют.

В артериях мышечного типа возрастные изменения в целом сходны, но выражены значительно слабее [11]. Поскольку эластических волокон там изначально мало, их деградация не играет такой роли. Основные изменения касаются интимы и гладкомышечных клеток.

Интима в мышечных артериях утолщается, но не так сильно, как в аорте. Гладкомышечные клетки в медии постепенно исчезают, а между ними накапливается коллаген. Внутренняя и наружная эластические мембраны могут становиться тоньше, местами фрагментироваться, но полного их разрушения обычно не бывает. Кальцификация медии в мышечных артериях встречается реже и носит локальный, очаговый характер.

Эти различия между типами артерий имеют большое клиническое значение. Поскольку аорта и каротиды стареют быстрее и сильнее, именно они становятся главным источником повышения жёсткости и роста систолического давления. Мышечные артерии дольше сохраняют способность к регуляции тонуса.

2.5. Изменения адвентиции

Наружная оболочка в пожилом возрасте становится более плотной, грубой. Количество коллагеновых волокон в ней увеличивается. Часть фибробластов трансформируется в миофибробласты — клетки, обладающие свойствами и фибробластов, и гладкомышечных клеток.

Сосуды сосудов (vasa vasorum) претерпевают перестройку. Их стенки утолщаются, просвет становится неравномерным — то сужается, то расширяется. В некоторых случаях отдельные vasa vasorum полностью закрываются (облитерируются). Это ухудшает питание наружных слоёв медии, которая и без того страдает от утолщения интимы и снижения диффузии из просвета.

В адвентиции пожилых людей часто встречаются очаговые скопления лимфоцитов и макрофагов. Это проявления «воспалительного старения» — хронического вялотекущего воспаления, которое сопровождает возрастные изменения и само по себе поддерживает деструктивные процессы в сосудистой стенке [17].

2.6. Глубокая старость (после 70 лет)

После 70 лет процессы деградации достигают максимума. В аорте эластические волокна сохраняются лишь в виде отдельных фрагментов. Вместо ровных мембран под микроскопом видны лишь обрывки, разрозненные волокна. Коллаген занимает доминирующее положение, расположен беспорядочно, часто склерозирован.

Гладкомышечных клеток в медии остаётся очень мало. Те, что сохранились, находятся в сенесцентном состоянии: их ядра гиперхромные, цитоплазма бедна миофиламентами, но богата лизосомами и липидными включениями. Они уже не способны сокращаться, но продолжают выделять провоспалительные факторы и металлопротеиназы.

Кальцификация медии становится почти универсальной [12]. Кальцинаты могут быть пылевидными, рассеянными по всей медии, или крупными, в виде плотных пластин. В зонах массивной кальцификации сосудистая стенка становится хрупкой, легко травмируется.

Внутренняя эластическая мембрана либо полностью разрушена, либо сохраняется в виде отдельных фрагментов. Интима достигает максимальной толщины — часто толще, чем медия. В утолщённой интиме видны скопления пенистых клеток, липидные включения, очаги кальциноза.

В мышечных артериях медия истончается, часть гладкомышечных клеток замещается соединительной тканью [7]. Внутренняя и наружная эластические мембраны носят прерывистый характер. В интиме нередко выявляются атеросклеротические бляшки.

Важно понимать: всё это — нормальное старение, а не патология. Эти изменения происходят у всех, кто доживает до 70–80 лет, хотя выраженность у разных людей может сильно различаться. Но именно они создают ту почву, на которой атеросклероз, гипертония и другие болезни развиваются гораздо легче.

Возрастных изменений от атеросклероза часто путают, а между тем они принципиально разные. Возрастные изменения (артериосклероз) — это диффузный процесс, затрагивающий равномерно все участки сосудистого русла и все три оболочки. Атеросклероз — очаговый, он начинается с интимы, чаще в местах бифуркаций и изгибов.

При артериосклерозе в медии разрушается эластин и накапливается коллаген, развивается кальцификация медии. При атеросклерозе в интиме появляются липидные пятна и полоски, затем формируется фиброзная бляшка с липидным ядром.

На практике эти два процесса идут параллельно и усиливают друг друга. В возрастной, уже утолщённой и проницаемой интиме атеросклеротическая бляшка формируется гораздо легче. Поэтому у пожилых людей атеросклероз встречается чаще и протекает тяжелее.

Все эти микроскопические изменения имеют вполне конкретные клинические проявления. Когда эластин разрушается и замещается коллагеном, аорта теряет податливость. При сокращении левого желудочка кровь выбрасывается в жёсткую, плохо растяжимую трубу. Это приводит к резкому подъёму систолического давления. Во время диастолы, наоборот, жёсткая аорта не может активно сжаться и протолкнуть кровь дальше, поэтому диастолическое давление имеет тенденцию к снижению. Возникает изолированная систолическая гипертензия — высокое «верхнее» давление при нормальном или даже низком «нижнем» [8]. Это типичный сценарий для пожилых людей.

Жёсткость артерий измеряют по скорости распространения пульсовой волны. У молодых это 5–6 м/с. У пожилых с выраженными изменениями аорты — 10–12 м/с и выше. Каждый лишний метр в секунду увеличивает сердечно-сосудистую смертность примерно на 15% [19].

Сердце, работая против повышенной нагрузки, гипертрофируется. Левый желудочек утолщается. Сначала это компенсация, потом — патология. Развивается диастолическая дисфункция, а затем и сердечная недостаточность с сохранённой фракцией выброса — очень частая форма у пожилых.

Мозг и почки тоже страдают. Жёсткая аорта плохо гасит пульсовую волну, и её колебания передаются на мелкие сосуды. В мозге это ведёт к лакунарным инфарктам, лейкоареозу и когнитивным нарушениям. В почках — к гломерулосклерозу и снижению фильтрации [20].

3. Заключение

Возрастные изменения строения стенки артерий — это закономерный, неизбежный процесс, который начинается после 30 лет и прогрессирует до глубокой старости [11]. Ключевые гистологические события: утолщение интимы, деградация эластических волокон в медии, накопление коллагена, потеря гладкомышечных клеток и кальцификация. Тяжелее всего страдают артерии эластического типа (аорта и сонные), у мышечных артерий изменения выражены слабее [11].

Эти изменения ведут к повышению жёсткости сосудистой стенки, что клинически проявляется увеличением скорости пульсовой волны, ростом систолического давления и развитием гипертрофии левого желудочка. Понимание возрастной гистологии артерий необходимо не только морфологам, но и клиницистам — оно помогает прогнозировать течение возраст-ассоциированных заболеваний и разрабатывать меры профилактики [3, 17].